Scoperto il meccanismo dei
coronavirus per eludere la sorveglianza immunitaria
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 28
marzo 2020.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I coronavirus (CoV) sono
virus a RNA che possono emergere da riserve endemiche animali e infettare come
zoonosi l’uomo, causando patologie con significativi tassi di mortalità. I CoV adottano
strategie molecolari molto efficaci per invadere le cellule dell’organismo che
li ospita, eludendo i dispositivi molecolari di sorveglianza, e questo spiega
la facile diffusione del raffreddore comune causato da coronavirus[1]. Le migliaia di morti causati da SARS-CoV-2 rendono conto di quanto sia
importante conoscere con precisione i meccanismi molecolari della capacità
elusiva dei coronavirus al fine di trovare molecole in grado di disattivarli,
agendo come farmaci efficaci nel prevenire o bloccare un’infezione in atto.
Le cellule umane, come quelle delle
altre specie soggette a infezione, sono dotate di specifici sensori per
il rilievo di virus con capacità invasiva. I coronavirus, come altre specie
virali, hanno evoluto una risposta molecolare che consente loro di eludere il
riconoscimento. In particolare, esprimono proteine capaci di interferire con le
vie di rilevazione del sistema immunitario dell’organismo infettato: alcuni
studi hanno accertato che una endoribonucleasi (EndoU) dei coronavirus
specificamente ritarda l’attivazione del sistema di sensori delle
cellule dell’organismo ospitante. Il particolare meccanismo adottato da questi
virus, ossia lo specifico target della EndoU, era rimasto ignoto fino allo
studio condotto da Matthew Hackbart, Xufang Deng e Susan C. Baker e proposto online
prima della versione definitiva per la stampa lo scorso 20 marzo sul sito di Proceedings
of the National Academy of Sciences of United States of America.
È superfluo sottolineare che questo
meccanismo molecolare interessa anche per l’invasione del sistema nervoso
centrale[2].
(Matthew Hackbart, Xufang Deng, Susan C. Baker, Coronavirus
endoribonuclease targets viral polyuridine sequences to evade activating host
sensors. Proceedings of the National
Academy of Science USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1921485117, 2020).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Microbiology and
Immunology, Stritch School of Medicine, Loyola University Chicago, Illinois (USA).
[Edited by Stanley Perlman, University of Iowa, Iowa City, IA (USA)].
Quando SARS-CoV-2 è stato isolato per la prima volta nella città di Wuhan
in Cina, nel dicembre 2019, nessun virologo, nemmeno il più pessimista, poteva
immaginare lo sviluppo della più grave pandemia degli anni recenti; e nessuno
qui in Italia, quando si sono registrati i primi casi di COVID-19 dopo quelli
cinesi, avrebbe immaginato che tre mesi dopo ci saremmo ritrovati reclusi in
casa ad ascoltare notiziari quotidiani con numeri impressionanti di contagiati
e morti.
L’OMS aveva dichiarato l’epidemia “un’emergenza di salute pubblica di estensione
internazionale” il 30 gennaio del 2020. L’11 febbraio ha ufficialmente denominato
la polmonite causata da questo virus con l’acronimo COVID-19 (dove “D” sta per disease); l’11 marzo, quando i dati pervenuti da
tutto il mondo soddisfacevano i criteri, ha dichiarato pandemia l’infezione
del 2020 da SARS-CoV-2. Fra gli elementi che hanno creato imprevedibilità, c’è
che mai in precedenza un’infezione da coronavirus era diventata pandemica.
Oggi sappiamo che SARS-CoV-2 presenta una condivisione di sequenza ad
elevata omologia con il virus dell’epidemia 2002/2003, ossia SARS-CoV, ed è noto
che il virus va incontro a continue mutazioni e la polmonite acuta altamente
letale che causa presenta sintomi simili a quelli riportati per la malattia da
SARS-CoV e per l’epidemia da coronavirus sviluppata in Medioriente (MERS). Non
sorprende la diffusione del contagio, ma l’alta percentuale di ammalati gravi e
gravissimi con un tasso di mortalità altissimo fra anziani e affetti da altre
patologie croniche o neoplastiche.
Gli sforzi terapeutici che si stanno compiendo, adoperando farmaci di
parziale efficacia come il vecchio antimalarico clorochina e le associazioni di
antivirali classici (lopinavir/ritonavir) o sperimentando l’anticorpo
monoclonale tocilizumab, non sembrano costituire in questi giorni un argine
sufficiente a contenere il dilagare impressionante della mortalità, per questo si
attendono con impazienza i risultati della ricerca, anche se i tempi per
giungere a farmaci e vaccini di impiego clinico non consentono di farsi troppe
illusioni per il presente.
Circa due settimane fa è stato ottenuto l’anticorpo monoclonale
neutralizzante SARS-CoV-2 da parte di Frank
Grosveld e colleghi (vedi nelle Notule del 21-03-20) e questa settimana diamo
notizia del vaccino (v. “Candidato vaccino contro SARS-CoV-2 realizzato dal
gruppo del vaccino anti-MERS” in Notule del 28-03-20), in preparazione
da parte di Sarah Gilbert, Andrew Pollard e colleghi dell’Università di Oxford,
e presentiamo questo studio dal quale si evince la strategia di blocco della
endonucleasi che impedisce il riconoscimento, purtroppo consapevoli che la produzione
di farmaci basati su questa scoperta non riguarderà questa pandemia.
I CoV codificano una endoribonucleasi denominata EndoU che facilita l’evasione
del riconoscimento da parte del recettore MDA5 (HPRR, da host pattern
recognition receptor) ma, come si è detto in precedenza, lo specifico
bersaglio molecolare dell’attività di EndoU fino ad oggi è rimasto sconosciuto.
Matthew Hackbart, Xufang Deng e Susan C. Baker hanno scoperto che EndoU scinde
le 5-poliuridine dall’RNA virale di senso negativo, definito PUN RNA, che è il
prodotto della sintesi di RNA con poli-A per template. In altri termini,
l’endonucleasi scinde una sequenza di poliuridina virale che, se integra, viene
riconosciuta dai sensori immunitari della cellula ospite, precludendo l’infezione.
I tre ricercatori, impiegando un virus contenente una mutazione EndoU
catalitica-inattiva, hanno rilevato una notevole abbondanza di PUN RNA
citoplasmatico, in proporzioni rilevantemente maggiori di quelle reperite nel
citoplasma delle cellule infettate da virus naturali.
In specifici esperimenti, la trasfezione di PUN RNA nelle cellule stimolava
un’intensa risposta interferonica MDA5-dipendente, e la rimozione dell’estensione
di poliuridina sull’RNA riduceva la risposta.
Nel loro insieme, i risultati di questo studio, per il cui dettaglio si
rimanda alla lettura integrale del testo del lavoro originale, rivelano che il
PUN RNA è un pattern molecolare associato a patogeno (PAMP, da pathogen-associated
molecular pattern) CoV MDA5-dipendente, e stabiliscono per l’attività di
EndoU un meccanismo di scissione e limitazione di questo PAMP. Poiché l’attività
di EndoU è altamente conservata in tutti i coronavirus, la sua inibizione
potrebbe costituire un’efficace strategia terapeutica per la pandemia in atto e,
in generale, per tutte le infezioni da questo tipo di ribovirus.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di studi di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-28 marzo 2020
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data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione
scientifica e culturale non-profit.
[1] Tra gli agenti eziologici più
frequenti del raffreddore e di altre affezioni delle vie aeree superiori (URI,
da upper respiratory infections), oltre i menzionati coronavirus,
vi sono rinovirus, togavirus, arbovirus e adenovirus
(particolarmente in età pediatrica). Si ricorda che il temuto virus
respiratorio sinciziale (SRV), che causa una gravissima polmonite e
bronchiolite nei primi anni di vita e talvolta polmonite nell’anziano, nell’adulto
può determinare un semplice raffreddore.
[2] Si veda in proposito la nota di
recensione pubblicata lo scorso 14-03-20.